人物说丨ldquoCART之父r [复制链接]

CarlJune是CAR-T细胞疗法的先驱：一种开创性的癌症疗法，可以增强患者自身免疫系统的一部分以攻击和杀死肿瘤。在谈及这一项突破时，他分享了30年的研究如何最终形成一种疗法，该疗法根除曾经被认为无法治愈的白血病病例——并解释了如何将其用于对抗其他类型的癌症。

如今，全球已有六款CAR-T细胞疗法获批，更多细胞免疫疗法也在全球范围内开展，科学无止境，希望科学家们永葆探索精神，为更多癌症患者解除病痛。

大咖丨CarlJune

来源丨TED演讲

编辑丨华夏源细胞集团

权威癌症免疫学家

美国艺术与科学院院士

CarlJune

CarlJune是CAR-T细胞疗法创始人之一，全球生物制药界最有影响力的科学家、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院终身教授，CAR-T作为一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，这一技术目前对血液恶性肿瘤已取得突破性的疗效。June也因该成就被《时代周刊》评为“年全球最具影响力的人之一”。

15:10

为方便大家观看，我们已将视频内容总结成文字▽

约吉·贝拉（YogiBerra）是一位举世闻名的棒球运动员，他说：“当你遇到时机，请把握住它吧。”一个多世纪以来，研究人员一直在研究用免疫系统来抗癌，但不幸的是，癌症的开发一直不尽如人意。这些疫苗只对病毒引起的癌症有效，如宫颈癌或肝癌。因此，癌症研究人员基本上放弃了利用免疫系统对抗癌症的想法。

而且免疫系统的职责，从来不是对付肿瘤，而是对抗外来的病原体，所以它的工作是杀死细菌和病毒，之所以免疫系统无法对付大多数肿瘤，是因为肿瘤并不源于外界，而是从体内细胞产生的，所以免疫系统要不就是识别不出肿瘤细胞，要不就是同时攻击其他正常细胞，引发自体免疫疾病，例如结肠炎或多发性硬化症。

所以，有什么解决办法吗？我们的回答是“人造免疫系统”，设计出识别能力，用来杀死癌细胞。没错，我说人造免疫系统。

01

CAR-T细胞是首种“活体药”

它通过基因工程与合成生物学来实现，我们使用免疫系统的自体成分，也就是B细胞和T细胞，它们是基本组件，T细胞用于杀死被病毒浸染的细胞，B细胞用于合成并释放杀死细菌抗体，现在，如果要集成两者的功能，并设计出专门对付肿瘤的人工细胞，要怎么做呢？

我们意识到，我们有可能把B细胞中的抗体基因插入到T细胞中，但怎么实现呢？我们将HIV病毒包装成特洛伊木马，来骗过T细胞的免疫系统，结果创造出了一个喀迈拉，这种希腊神话中的喷火兽，融合了狮头、羊身、蛇尾，由此引申出“嵌合”之义。于是我们决定把创造出的这个结合了B细胞抗体、T细胞载体与特定的HIV特洛伊木马病毒，称为“嵌合抗原受体T细胞”，也叫CAR-T细胞。

这种细胞还插入了激活T细胞消灭功能的基因，CAR-T细胞进入癌症患者体内后，它们会如何搜集和附着肿瘤呢？它们会像火力全开的杀手，在身体中建立起防御系统，并分裂增殖上百万，然后攻击并杀死肿瘤细胞。这些都说明CAR-T细胞是首种“活体药”。

CAR-T细胞杀死霉菌，它不像平时服用的普通药，不会发挥作用后随代谢失效，然后必须再次摄取，CAR-T细胞会在人体中保持活性的时间长达数年，我们有参与试验的癌症患者体内的CAR-T细胞至今已存活超过8年，针对癌症而设计的CAR-T细胞，生物半衰期预计超过17年，只需要一次输注，他们就能守护你的余生，这是医药新典范的开端。

02

首例CAR-T成人患者“完全缓解”

但是，这些T细胞的其中一个最大挑战是：能在体内发挥作用的T细胞，只能是自体的T细胞，除非你刚好是同卵双胞胎，因此，我们大多数人的运气背极了，我们改造了CAR-T细胞，我们必须学会如何培养患者的自体T细胞。

我们在90年代搭建了一个很厉害的平台，年，我们首次对晚期艾滋病患者测试CAR-T细胞，我们发现这些CAR-T细胞在患者体内存活超过十年，它们增强了免疫系统，减少了体内病毒，但并没有治愈艾滋病，于是我们重新进行实验室试验，用了十年时间改进了CAR-T细胞的设计。

年，我们开始治疗白血病患者，我们团队负责治疗三位晚期B细胞慢性淋巴性白血病患者，这是一种无法治愈的白血病，每年折磨着大约两万名美国成人。

我们治疗的第一位患者，是一位退休的海军陆战队中式狱警，他的生命只剩下几周，事实上，他已经准备好了葬礼，CAR-T细胞输注后的几天内，他出现了高烧，并发展出多个器官衰竭，他被转移到加护病房重度昏迷，我们以为他会死去，甚至给他做了临终圣事，就在此时，奇迹出现，在输注CAR-T细胞的28天后，他苏醒过来，医生对他做了检查，他的肿瘤消失了，原来的肿瘤块也溶解了，骨髓检查没有白血病的迹象。

那一年，在首批治疗的三位患者中，其中两位癌症完全缓解至今已达八年，一位癌症部分缓解。

CAR-T细胞攻击白血病细胞，消灭了每位患者2.9-7.7磅的肿瘤，身体为这些CAR-T细胞提供了绝佳的环境，CAR-T细胞得以繁殖至百万，遍布骨髓、血液和肿瘤块，我们发现CAR-T细胞会使用“拳击技巧”，来击倒重量级的对手，一个CAR-T细胞能杀死一千个肿瘤细胞，没错，这是1:0的比率，CAR-T细胞和子代细胞在体内会不断分裂分化，直到最后一个肿瘤细胞被消灭，这在癌症治疗史上是史无前例的。

03

首例CAR-T儿童患者“死里逃生”

我们的第二步是治疗晚期白血病患儿，这是幼儿中最常见的癌症，首位试验患者是艾米莉·怀特海，当时她六岁，在过去几年里接受了一系列化疗和辐射治疗，但白血病每次都会复发，事实上，她已经复发了三次。

第一次看到她时，她病得很重，她的诊疗结果是晚期、不可治愈的白血病，肿瘤扩散到她的骨髓、肝和脾脏。

我们在年4月给她输注了CAR-T细胞，接下来的几天，她的病情没有好转，反而恶化，变得更严重，像年那位狱警一样她被转移到加护病房，这是整个故事最惊险的岔道，第三天时，她陷入昏迷，依靠呼吸机维持生命，出现肾衰竭、肺衰竭并陷入昏迷，连续三天高烧至41摄氏度，但我们不知道发热原因，我们做了所有标准的血液感染物检查，但找不到高烧感染的原因，不过我们发现她血液中的不寻常之处，这种症状在医学上从未见过，她血液中的白介素-6（IL-6）含量过高，事实上，它比正常水平高出一千多倍。

这时，另一个岔道出现了，机缘巧合，我的一个女儿患上了儿童特发性关节炎，于是作为肿瘤医生，我跟进关节炎实现性疗法的研究发展，以便她要用到，正巧艾米莉接受治疗的几个月前，一种新的疗法获美国药监局通过，它有治疗白介素-6含量升高的功效，可以用来治疗我女儿的关节炎，一种叫托珠单抗的药，它刚医院的药房以治疗关节炎。

当我们发现艾米莉的高白介素-6时，我联系她的加护病房医生，为什么不用这种关节炎药物来治疗呢，她们说我太大胆了，由于她的高烧和低血压，对其它任何疗法都没有反应，她的医生迅速申请研究伦理审查会和她的父母的批准，当然，每个人都同意了。

于是他们着手尝试，结果令人惊讶，使用托珠单抗药物后的几个小时内，艾米莉开始迅速好转，治疗后的23天，她的癌症完全缓解，至今她的病情仍未复发。

我们现在把CAR-T细胞输注后出现的发热和昏迷反应称为CRS，我们发现对疗法有反应的患者大多出现了这些症状，反之，对疗法无反应的患者都没有出现。所以，矛盾的现象就是，我们的患者盼望在输注后出现这些症状，像是“这辈子最痛苦流感”的高烧，接受CAR-T细胞治疗后，他们希望出现这些症状，因为他们知道这是条看似曲折却通往健康的路。

不幸的是，不是每位患者都能被治愈，没有出现CRS的患者，病情通常不会好转，所以CRS和CAR-T细胞清除白血病肿瘤之间，有着强烈的关联。因此，去年夏季，美国药物管理局通过CAR-T细胞疗法的同时，也通过了托珠单抗药物，以治疗白介素含量过高以及CRS症状。

这在药物史上很少见，艾米莉的医生完成了进一步实验，并报告第一批治疗的30位患者中，有27位或者说90%癌症完全缓解，在CAR-T细胞治疗后的一个月内，晚期癌症的痊愈率达90%，这在超过50年的癌症研究中闻所未闻，事实上，若疗法对15%的患者完全起作用，药物公司通常宣布疗法有效。

04

秉持初心，科学之路永无止境

年，《新英格兰医学杂志》发表了一篇出色的相关研究，此后国际研究证实了研究结果，这使得美国药物管理局在年8月批准了用该疗法治疗小儿和青少年白血病，作为首个获批的细胞基因疗法，CAR-T细胞疗法目前也在试验对成人难治性淋巴瘤的治疗，这种每年折磨着两万美国公民，治疗结果同样显著，且效果持久。美国药监局也同样通过了这款针对晚期淋巴瘤的CAR-T细胞疗法。

现在，全世界众多实验室和医师在多种疾病上测试CAR-T细胞疗法，当然，飞速的进展令人激动，我们高兴的看到那些原本已至绝路的患者回归了健康的生活，就像艾米莉那样。我们看到了长期的完全缓解，而这有可能意味着彻底治愈。

但同时，我们也